主题：禽类大肠杆菌呈现多重耐药性的根源

禽类大肠杆菌呈现多重耐药性的根源 1 超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的特征 近年来，随着抗菌药物在兽医临床的广泛应用，细菌对抗菌药物的耐药性日趋严重。产生超广谱β-内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类抗生素耐药最重要的机制之一。自1983年Knothe等从肺炎克雷伯菌中首次发现ESBLs以来，产ESBLs菌株已分布到全球各个角落，并且ESBLs的基因型和数量还在迅速增加，它们的流行呈增长趋势。ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌是其代表菌种，其他如沙门菌、变形杆菌属和枸橼酸杆菌等也可产生。ESBLs的特点是其能水解氧氨基头孢菌素和氨曲南，但能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。产酶菌株不仅对青霉素、头孢菌素类药物表现出耐药性，而且对多种抗菌药都表现出较高的交叉耐药性和多重耐药性。 2 产ESBLs多重耐药性 ESBLs产生菌，不仅对β-内酰胺环类抗生素耐药，而且也对氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟苯尼考、多西环素耐药，即呈多重耐药特点。胡功政等研究发现，产ESBLs禽类大肠杆菌大多呈现多重耐药特性：一是禽类大肠杆菌携带ESBLs的质粒同时携带有氟喹诺酮类、氨基糖苷类等多种抗菌药的耐药基因，使产ESBLs菌具有多重耐药表型，即耐β-内酰胺类抗生素的菌株同时也对氟喹诺酮类（恩诺沙星、环丙沙星）、氨基糖苷类（安普霉素、新霉素）有一定的多重耐药性。二是产生ESBLs等特异性耐药机制与外膜通透性降低、主动外排作用等非特异性耐药机制协同存在导致了多重耐药。刘保光等研究表明：舒巴坦不仅能够增强第三代头孢菌素类抗生素对产ESBLs鸡大肠杆菌的抗菌活性，而且也能明显提高阿米卡星、氟苯尼考、磷霉素的抗菌活性。其原因推测是：舒巴坦本身对产ESBLs菌有一定的内在活性，或当用舒巴坦抑制ESBLs后，膜通透性改变、主动外排的作用亦相应减弱，从而在细菌细胞内的药物浓度增加使这三种药物对产ESBLs鸡大肠杆菌的抗菌活性相应增强，其具体分子机制值得深入探讨。 3 产ESBLs研究现状 2005年，胡功政研究团队率先在国内兽医临床领域发现ESBLs，并做了大量的实验研究。本实验应用VITEK-32全自动细菌鉴定仪对细菌进行鉴定，按照美国实验室标准化研究所（CLSI）推荐的方法从临床分离菌中通过表型筛选、确证实验后证实产ESBLs，本实验室前期进行了大量的关于产ESBLs分离菌的研究。舒巴坦与β-内酰胺环类联用的抗菌作用国内外已有许多报道，胡功政等研究发现，舒巴坦不仅能提高β-内酰胺环类抗生素的抗菌活性，还可提高非β-内酰胺类如阿米卡星、氟苯尼考、磷霉素对产ESBLs鸡大在肠杆菌的抗菌活性。刘保光等研究发现，酶抑制剂舒巴坦、膜通透性促进剂EDTA及二者联用对抗菌药物有协同增效作用。王金良等研究发现，产ESBLs的菌株在体外药敏试验中对药物有时表现为敏感，但在实际临床治疗中多数却无效。近年来，新出现的耐酶菌株可在同种或异种细菌间通过结合、转化、转导而转移，使敏感菌变成耐药菌。另有报道指出，由于细菌在携带编码ESBLs耐药基因的质粒的同时，也带有对抗其他药物作用机制的耐药基因，与临床上对抗生素的不合理应用和滥用有关。 4 产ESBLs控制对策 针对ESBLs菌株的复杂性以及临床的难治性，我们对其流行情况进行检测和耐药分析，对临床指导合理使用抗菌药物显得尤为重要。现在，禽类大肠杆菌产生耐药性已比较普遍，为了减少耐药性的产生，临床实践中应根据药敏试验结果，选择有效抗生素，并尽量和无交叉耐药的药物配合使用，用量适当，疗程合适，尽可能控制禽类大肠杆菌对敏感抗生素耐药性的产生，提高抗生素对禽类大肠杆菌病的防治效果，但这些措施还不能完全解决耐药性问题。另外，还应采取综合防治措施，加强饲养管理，投药与应用大肠杆菌多价疫苗相结合，以减少直接经济损失；同时从分子水平利用耐药基因盒技术，剔除耐药质粒；开发无毒性、无残留、不易产生耐药性的绿色微生态制剂及其中草药制剂；研制产ESBLs的药物单克隆抗体等这些可以有效地控制治疗产ESBLs的禽类大肠杆菌。在临床实践上，应用β-内酰胺类药物与舒巴坦、克拉维酸等分别进行联合用药，应用产ESBLs的药物单克隆抗体，可能在产ESBLs多重耐药禽大肠杆菌的防治上有一定的应用价值。