中草药中含有大量对生物机体有益生物的大分子物质，这些大分子物质可对机体的免疫水平和内环境起到显著的改善作用，但这些大分子物质通常在进入机体后不易被分解利用，而生物发酵是利用益生菌的发酵作用将中草药中的大分子物质转变为机体肠道较易吸收的活性小分子物质，从而最大限度地发挥中草药的药理作用。现代微生物发酵技术是在较为温和的条件下进行生物转换，最大限度地保证中草药的生物活性物质不受到破坏，相比传统中草药生产具有快速、经济、便捷和最大限度保护中草药的生物活性成分等优势。

1 中草药发酵的历史与现状

传统中草药发酵是将大量未知菌种与药材混合进行发酵，发酵过程中由于菌种不纯和温度、酸碱度或需氧量等较难控制从而使得发酵效果不理想并且发酵效率较低，发酵后提纯物质的生物活性不高，这极大限制了微生物发酵的作用。另外，各个菌种之间是否会发生互作而产生有害物质也不能明确。种种原因使得传统中草药发酵技术无法有效分解中草药的有效成分。在此背景下，现代中草药发酵技术作为一种新型发酵技术被发现并且不断被推广利用。

20世纪90年代，庄易等提出了利用药用真菌发酵为模型的新型固体发酵工程，即以药用真菌特定的充分分解转化中草药，达到两者有机结合的目的。该方法是利用真菌自身发酵的原理产生次生代谢产物，例如灵芝菌丝体、冬虫夏草菌丝体等较为单一的纯种发酵。之后，真菌自身分解发酵成为了新型的研究热点，一大批关于灵芝、冬虫夏草、云芝、甘草、雷公藤等自身发酵的研究不断被报道出来。此外，有研究通过在培养基中添加适量的中草药物来共同发酵，利用真菌对中草药独特的分解、异生能力来转化中草药中的大分子物质，提高发酵中草药的药效，并新生大批具有独特生物活性的新型物质。研究表明，多种益生菌相互混合发酵的研究必将成为未来研究的新热点。

国外对于中草药发酵的相关研究报道较少，且主要集中在食品开发和酶系工程，例如日本的纳豆，则用枯草芽孢杆菌来发酵大豆。由于枯草芽孢杆菌分泌包括淀粉酶、纤维素酶和蛋白酶等丰富的酶系，并可促进对植物中维生素K的释放。中草药发酵的研究有必要借鉴上述成功经验。

2 中草药发酵的分类

现代中草药发酵技术是以传统中草药发酵炮制方法为基础，并吸取了现代新型技术的创新而形成的新技术。根据发酵培养基的不同，现代中草药发酵从形态上可分为液体发酵和固体发酵两大类。

液体发酵，又称为液体深层发酵，是在融合了抗生素制作工艺的基础上发展起来的，液体发酵是将菌丝与培养基和中草药混合在一起，置于合适的温度中发酵，其发酵产物包括菌丝体及发酵液中的采集代谢产物。液体发酵具有效率高、操作简便和成本低的特点，且较容易实现自动化生产，所以液体发酵是未来现代发酵中草药大规模生产的首选方式。

固体发酵是以古代的制曲工艺为基础，以富含营养成分的农副产品为营养基质，采用一种或多种菌作为发酵菌种，在特定的条件下进行发酵。其发酵自然开放，基质不灭菌。虽然固体发酵在产物生成量上不低于深层发酵，但是其生产工艺存在一定的局限性，例如，机械化程度低、难以大规模生产、发酵速度慢、产量低、且发酵过程难以控制，发酵终点难以掌握，并且质量控制标准繁多和产品处理后工艺较为复杂等。

微生物发酵相对于传统中草药发酵的特点是作用条件较为温和，生长代谢速度较快和生物转化效率较高等，以上特点避免了中草药在发酵过程中因受到其他影响而使生物活性物质遭到破坏，特别是对热比较敏感的芳香类挥发油、蛋白质、维生素、氨基酸、微量元素等活性成分，也包括薄荷和当归等中草药，也避免了传统中草药由于煎、煮、熬、炼、蒸、浸等加工工艺对生物活性物质的破坏。

3.2 提高发酵效率

发酵过程中微生物可以特异性地产生专一性酶修饰中草药的结构，同一些化学反应相比，中草药发酵的条件较为简单、专一、安全、经济等，并可对一些结构较为复杂的化合物进行特定的氧化还原反应；益生菌在培养基中的生长过程中可大量释放胞外酶，包括纤维素酶、半纤维素酶、果胶酶、蛋白酶和淀粉酶等，这些酶或可分解植物细胞壁中纤维素、果胶质、半纤维素和木质素等致密结构，促进植物细胞中活性物质的释放，可提高饲料的转化率，减少对环境的污染，可对一些生物活性大分子物质进行修饰，获得一些空间结构更稳定或生物活性更高的新物质。现代发酵技术是实现中草药现代化的重要途径，是融合了高科技水平与传统发酵的新型制备工艺，而且生产操作简单，所得发酵产物精确，制剂也方便，更利于实现量产。研究发现，黄芪采用发酵方法提取的黄芪多糖量是传统药煎法提取量的1000%~2000%。

3.3 降低中毒副作用

益生菌可显著分解中草药发酵过程中的有毒物质，从而显著降低药物使用的毒副作用。大黄生用泻下作用剧烈，较易引发腹痛、恶心等反应。大黄泻下的直接作用的是结合型蒽醌衍生物，其中以二蒽醌番泻苷为功能最强烈的成分，在以往中医临床中，为了缓和大黄的泻下作用和对胃肠道的不良反应，常采取不同方法对进行炮制，分解或破坏结合型蒽醌，缓解其对机体的毒副作用。而采用现代发酵方法对大黄进行炮制，则大大提高了蒽醌类物质的提取量，并显著改善泻下和对胃肠道的不良反应。例如用酵母对蒽醌类成分进行发酵后，总蒽醌含量显著提高，而主要起泻下作用的结合型蒽醌含量明显降低。此外，作为抗菌、抗病毒的主要效应成分的游离型蒽醌的含量则提高了600%，减毒增效的作用大大增强。中草药发酵可通过微生物的转化作用将有毒物质分解，或者修饰药材中的毒性成分，从而使其毒性逐渐降低或者彻底消除。

3.4 产生新活性物质

益生菌在培养基中进行发酵的过程中，药物释放的某些成分或可对微生物的生长和代谢起到一定的促进作用，使益生菌在发酵中草药培养基中的特殊环境中改变了自身的代谢途径从而产生一系列丰富的初生或次生代谢产物，有些代谢产物可对机体产生功效良好的药物，此外，以中草药一些成分为前体，经酯化、氧化、葡萄糖基化、异构化、甲基化、去甲基化、乙酰化等多种生物转化途径，可生成新的化合物。利用枯草芽孢杆菌对三七根进行发酵后，人参皂苷RH4开始进入人们的视线。在以往的炮制过程中，人参皂苷RH4 从未被发现，这说明微生物转化可产生新型物质，究其原因可能是在发酵时三七须根的某些皂苷被微生物转化为人参皂苷RH4，此为现代发酵产生新活性物质提供重要参考依据。

中草药作为发酵的基本原料，包括单味中草药或复方中草药，而筛选针对具有特定活性功能的发酵中草药是发展中草药发酵制剂的技术基础。研究证明，连翘等中草药的发酵产物有较好的抑菌效果，而苦参等发酵产物的抑菌效果则较低，其他中草药的发酵产物未见有抑菌能力。不是所有的中草药经过发酵后均可抑制病菌，筛选开发合适的中草药和发酵方法，应选择合适的原料和条件才能发挥其应有的效果。

4.2 选育优良发酵菌种

采取优良菌种进行发酵是现代发酵中草药的关键。微生物的多样性为现代中草药发酵提供丰富的可供选择的菌种，每种微生物具有不同的生物特性，在中草药发酵中可发挥出不同的效果。真菌具有种类繁多、次级代谢产物丰富、培养环境较为简单等特点，并且可以产生促进分解纤维素、淀粉、蛋白质、脂类等大分子物质的活性酶，这些特点决定了真菌强大的分解代谢能力，为现代发酵中草药提供了一种新型的思路。传统发酵中草药中利用的菌种多为自然菌，比如中草药淡豆豉，用纯种细菌发酵淡豆豉，以染料木素和大豆黄素为指标检测主要发酵后的有效成分后，纯种细菌发酵可以保证淡豆豉生产的稳定性和产量的提高。而目前发酵中草药一般采取单一菌种纯种发酵。除了在日常中筛选具有优良发酵能力的自然菌种外，还可利用实验室方法对菌种进行改进，例如物理化学方法的诱导技术、原生质体融合技术、基因工程技术等方法。

4.3 优化中草药发酵条件

为了使发酵菌种的转化能力得到提升，获得更多的目标产物，应着重优化培养基的培养环境和培养比例，制定更科学的发酵工艺。不同物质中的纤维素、淀粉、蛋白质、脂类等大分子物质的含量差异性较大，筛选合适的菌种、培养基和培养环境等成为现代发酵技术的一项先遣条件，只有进行最合适的发酵工艺，才能最大限度的利用培养基中的中草药成分，释放和产生更多的生物活性成分。

4.4 活性成分与药理模型筛选

中草药本身的成分和结构相当复杂，而中草药在机体内的药理作用更是涉及多成分、多靶点、多途径作用的一个过程，另外包括发酵过程中微生物生长特性的多样性及发酵后产生的多种新型化合物，使得从复杂的发酵产物中提取出可以利用的活性物质成为现代发酵中草药的关键点。合理的药理模型有助于对发酵产物中有效成分的筛选和提取，并且是建立中草药多靶点作用模式的重要保障。相关研究证明，苷类中草药需在机体肠道内经过其中的微生物发酵作用后转化为苷元后才具有药效。通过外部模拟肠道内的环境，并且利用微生物将原型药物苷转化为能够被机体快速吸收利用的苷元，为进一步提高苷元活性成分的生物利用度和苷元的产量提供了新的思路和方法。相关数据证明，建立体外模型将药材中苷类成分转化为具有生物活性的苷元，过程简单，成本低廉，更可将中间体开发为新剂型，并且符合现代中草药发酵的客观要求。

5 小结与展望

现代发酵工艺在基础理论和研究阶段都处在起步阶段，特别是对复方中草药的研究内容还很少，能够量产和被市场利用的发酵新药仍较少。研究发现，现代发酵工艺面临一些较为严峻的问题，如中草药自身体系的不确定性、中草药原料本身所含成分的复杂性、中草药发酵机理研究不够深入、微生物生长特性的多样性及在中草药活性成分的不明确性等都限制着发酵中草药的进一步发展。因此，还需进一步完善和优化现代发酵工艺，例如优良菌种的选育和纯化、多种微生物复合发酵工艺的研究运用、发酵机理的研究过程、发酵中草药如何进行筛选和多维评价体系的设立等方面。我国在中草药方面的利用经历了中医几千年的实践累积和历史沉淀，在具体的应用中是非常占有优势的，所以不仅要继续发扬中医勇于探索的精神，还要继承这些优越的技术，将其和现代科学技术充分结合起来，进一步分析其原理，探索其规律，继而推广到不同的中草药中。当前，我国畜牧业的抗生素的乱用和其药物残留问题严重制约着畜牧业的健康快速发展，而发酵中草药具有“高效、量少、安全”等特点和优势。中草药原料经过微生物的充分发酵后可释放大量的生物活性物质来提高中草药的药效，降低其使用量，另一方面微生物所产的部分酶系可以帮助动物快速消化饲料，促进营养物质的吸收利用。不同学科之间的交叉发展和发酵技术的进一步成熟，必将进一步推动现代中草药发酵工艺技术的研究，从而加强中草药资源的可持续利用与中医药现代化的早日实现。

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